El trastorno afectivo bipolar (TAB) se acompaña de procesos neurotóxicos que pueden acelerar los mecanismos del envejecimiento normal ^1,2 por lo que se ha cuestionado su naturaleza neurodegenerativa ^3-6. Los pacientes con TAB de larga evolución (TAB-le) pueden presentar déficit cognoscitivo, predominantemente en funciones ejecutivas, procesos atencionales y memoria ^7-12. Estos síntomas pueden tener un curso progresivo y se pueden acompañar de pérdida de funcionalidad, llevando a la sospecha de cuadros de demencia; no obstante, este desenlace solo se presenta en algunos casos ¹³.

Se ha propuesto, que algunos pacientes con TAB-le pueden desarrollar una demencia con un perfil clínico específico de su enfermedad psiquiátrica de base y distinto al de cuadros neurodegenerativos típicos como: demencia tipo Alzheimer (DTA), demencia frontotemporal (DFT), demencia vascular o demencia por cuerpos de Lewy ⁸. Otros autores cuestionan si los pacientes con TAB-le que desarrollan demencia tienen comorbilidad con enfermedades neurodegenerativas, en particular con cuadros pertenecientes al espectro de la degeneración frontal lobar (FTLD por sus siglas en inglés) ^14-16.

Se han descrito pacientes con diagnóstico de TAB, con más de veinte años de evolución de la enfermedad, en manejo farmacológico y en la sexta década de la vida, que comienzan a presentar alteraciones progresivas en funciones ejecutivas, memoria, atención y cognición social; atrofia focalizada en regiones frontotemporales y cambios comportamentales que se instauran de manera permanente y no corresponden a episodios de manía o depresión ^17-19. A partir de estos casos, la relación con cuadros de DFT, particularmente en su variante conductual (DFTvc), se plantea como un "desafío" para el diagnóstico diferencial (18). A nivel neuroanató-mico tanto en TAB ^12,20,21 como en DFT-vc ^22-24 se comprometen regiones prefrontales, lóbulos temporales anteriores y estructuras límbicas, con una importante implicación del giro del cíngulo y la ínsula; esto podría explicar la similitud de algunos fenotipos cognoscitivos y conductuales. También se ha sugerido que ambas enfermedades pueden compartir susceptibilidad genética ¹⁷.

Considerando lo anterior, en el presente estudio se explora el desempeño cognoscitivo en pacientes con diagnóstico de DFT-vc y pacientes con TAB-le, con el fin de identificar las características de los perfiles cognoscitivos y los posibles indicadores que faciliten el diagnóstico diferencial. Los hallazgos permiten cuestionar si los pacientes con una enfermedad degenerativa de menor duración y de aparición en etapa presenil presentan un perfil clínico similar al de los pacientes con una enfermedad psiquiátrica de larga evolución.

Los pacientes proceden de una cohorte de 153 sujetos que asistieron al Centro de Memoria y Cognición Intellec-tus en el marco del Programa: "Intervenciones en salud orientadas por la APS y reducción de la carga de trastornos mentales generadores de mayor cronicidad y discapacidad"; ejecutado por la Universidad Javeriana y el Hospital Universitario San Ignacio, con el apoyo de Colciencias entre el año 2012 y 2015 ²⁵, en donde fueron evaluados por un grupo de especialistas en psiquiatría, neurología, geriatría y neuropsicología. Los procesos cognoscitivos se estimaron a partir de la aplicación de un protocolo de neuropsicología que incluye tareas de memoria, atención, funciones ejecutivas, praxias y cognición social (tabla 1).

Tabla 1

A partir de la información recolectada se realizó el diagnóstico por consenso. Para el presente estudio se incluyeron pacientes con diagnóstico de TAB I o II con base en los criterios del DSM V, quienes reportaron una larga evolución de la enfermedad, para este efecto se delimitó un tiempo igual o mayor a 20 años de duración de la enfermedad. Por otra parte, se incluyeron pacientes con diagnóstico de DFT-vc con base en los criterios sugeridos por el grupo de Rascovsky, et al, 2011 ²⁶.

Se excluyeron pacientes con discapacidad visual y auditiva, debido a su interferencia para la realización de las pruebas neuropsicológicas, pacientes con delirium activo o en resolución y pacientes con TAB de inicio tardío. No se incluyeron otras variantes de la DFT.

Paralelamente se seleccionaron sujetos sanos con edad y nivel de escolaridad similar a la de los pacientes (controles). Una vez los pacientes aceptaron participar en el estudio y firmaron el consentimiento informado, se procedió a realizar una valoración complementaria en donde se recolectaron datos de genética y neuroimagen que serán objeto de un análisis separado.

En las variables edad y escolaridad no existen diferencias significativas entre grupos. La distribución del género en los tres grupos señala un mayor porcentaje de mujeres, siendo el grupo de TAB-le en el que la diferencia es más evidente, con un 70 % (tabla 2). La distribución de los datos globales, muestra que en ambos grupos clínicos existen pacientes con discreta alteración en su estado de ánimo, las cuales sin embargo, están cerca al punto de corte de la escala (< 7) y por lo tanto no constituyen marcadores clínicos significativos; adicionalmente en la junta de expertos de descarta que alguno de los participantes se encuentre cursando un episodio de manía o depresión.

Tabla 2

Prueba U de Mann Withney con un nivel de significancia <0,01 se asume que los valores son diferentes entre grupos.

Las comparaciones de los desempeños cognoscitivos entre el grupo de pacientes con DFT-vc y el grupo control (tabla 3), señalan diferencias significativas en los procesos cognoscitivos asociados a memoria, atención, funciones ejecutivas, praxias y lenguaje (p <0,01), mientras que el desempeño en tareas de cognición social tales como el reconocimiento de emociones en rostros y la lectura de la mente en ojos, son las únicas pruebas en las que no hay diferencias entre DFT-vc y controles.

Tabla 3

Prueba U de Mann Withney con un nivel de significancia <0,01 se asume que los valores son diferentes entre grupos

En las variables de memoria de largo y corto plazo (libre y con clave), atención, praxias visoconstruccionales y funciones ejecutivas evaluadas por medio del porcentaje de conceptualización del test de Wisconsin y el test de cribado frontal de INECO (IFS) el grupo con diagnóstico de TAB-le presenta un desempeño significativamente menor (p <0, 01) en comparación con sujetos sanos; mientras que en relación con fenómenos patológicos tales como el número de intrusiones presentadas en la prueba de memoria explícita verbal y el número de errores perseverativos en el test de Wisconsin, este grupo no muestra diferencias significativas (p> 0,01) respecto a los controles, así como en tareas de fluidez verbal fonológica y cognición social.

Los rendimientos en todos los procesos cognoscitivos son más bajos en el grupo de pacientes con diagnóstico de DFT-vc al ser comparados tanto con sujetos sanos, como con pacientes con TAB-le; sin embargo, cuando se compara entre los grupos de DFT-vc y TAB-le, no se encuentran diferencias estadísticamente significativas (p> 0,01) en ninguno de los procesos cognoscitivos evaluados. Existe una amplia variabilidad en la distribución de los datos de los grupos clínicos, con pacientes que obtienen puntajes extremadamente bajos y otros pacientes con rendimientos dentro de lo esperado, contrario a ello, en el grupo control los datos se agrupan mejor en la mayoría de variables evaluadas (figuras 1,2).

Figura 1

Figura 2

En la valoración neuropsicológica se encuentran diferencias significativas entre los grupos clínicos y el grupo control, pero no entre TAB-le y DFT-vc, sin embargo existe una amplia variabilidad en la distribución de los datos. Esta variabilidad se puede atribuir a una característica de los cuadros clínicos y no únicamente al tamaño de la muestra, pues aunque se dispone de una muestra pequeña, los datos del grupo control se agrupan mejor que los datos de los grupos clínicos en la mayoría de variables cognoscitivas.

En DFT-vc la variabilidad puede asociarse al tiempo de evolución de la enfermedad, pues se ha descrito que en etapas iniciales predomina el compromiso en regiones pre-frontales ventromediales que da origen a los cambios con-ductuales que se manifiestan de manera incipiente, mientras que solo con la evolución de la enfermedad se afectan las regiones prefrontales dorsolaterales que llevan a la aparición de las fallas en procesos ejecutivos ^26-29. En la muestra estudiada el tiempo de evolución de la enfermedad oscila entre 1 y 16 años, lo que podría explicar la variabilidad en los desempeños cognitivos de los pacientes.

Respecto a la variabilidad en TAB, se ha descrito que el déficit cognoscitivo puede ser transversal, mientras que la gravedad y cantidad de dominios comprometidos puede ser heterogénea ^13,30 y se puede relacionar con factores de riesgo tales como: enfermedad vascular, número de episodios, tiempo de evolución de la enfermedad y síntomas psicóticos; no obstante, un reciente estudio realizado en muestra colombiana no arrojó diferencias significativas en los desempeños cognitivos en pacientes con antecedente de síntomas psicóticos ³¹. Futuros estudios con un tamaño de muestra mayor deben considerar el impacto de los factores de riesgo sobre los desempeños cognitivos para comprobar si efectivamente los pacientes con dichos factores de riego presentan un mayor declive cognitivo.

En tareas de memoria verbal explícita el grupo de TAB-le presentó bajos desempeños en recobro libre de la información, mientras que la clave semántica mejoró considerablemente el rendimiento, esto puede apoyar la postura de un perfil subcortical en el que se compromete el recobro y organización de la información, más que el almacenamiento ³². Aunque en DFT se ha descrito que existe una relativa conservación del almacenamiento ^33-35; en el presente estudio se encontró déficit tanto en procesos de recobro como en almacenamiento.

Se identificó una marcada discrepancia respecto a los fenómenos patológicos de la memoria, con un alto número de intrusiones en el grupo de DFT-vc, que contrasta con un número bajo en el grupo de TAB-le, comparable con el grupo control, haciendo de esta variable un posible indicador diferencial entre ambos cuadros clínicos. Las intrusiones se han atribuido a fallas en control inhibitorio, sin embargo, en el presente estudio, el control inhibitorio, evaluado con el instrumento Hayling test mostró desempeños igualmente bajos en ambos grupos clínicos, mientras que las intrusiones solo se presentaron de forma significativa en pacientes con DFT. Estos resultados podrían sugerir que los mecanismos inhibitorios requeridos para suprimir respuestas no relacionadas que contaminan el recobro (intrusiones) son diferentes de aquellos mecanismos implicados en una búsqueda aleatoria de información con control de respuestas automáticas (requerido en tareas como el Hayling test), tal como exponen algunos autores ³⁶.

Las funciones ejecutivas constituyen uno de los dominios más frecuentemente alterados en TAB, ^37-41 y en DFT-vc ^29,42,43; y aunque en el presente estudio se encontraron bajos desempeños en ambos grupos, son los pacientes con DFT-vc quienes llegan a tener desempeños nulos, reflejando marcadas fallas en la capacidad de mantener información en línea para su manipulación (memoria de trabajo), en la capacidad de inhibir respuestas, en abstracción, en rastreo activo de información y en flexibilidad mental. Aunque la conceptualización y la flexibilidad mental, evaluadas por medio del test de Wisconsin se encuentran disminuidas en el grupo de TAB, es evidente que tienen una menor tendencia a producir errores perseverativos.

Las praxias visoconstruccionales generalmente no se describen como parte del perfil de deterioro cognoscitivo en TAB ¹⁰ y en DFT ^29,42 no obstante en la muestra estudiada se encontraron desempeños bajos, que difieren significativamente de los controles. En DFT las fallas en este dominio se han asociado a dificultades en la planeación de estrategias y en memoria de trabajo ^44,45 Futuros estudios podrían explorar la naturaleza del compromiso en ese dominio en pacientes con TAB con el fin de comparar si al igual que en DFT, las fallas se deben a alteraciones en procesos de planeación y memoria de trabajo.

La cognición social evaluada por medio de la tarea de lectura de la mente en ojos y el reconocimiento de emociones en rostros arrojó desempeños globales altos, incluso en los grupos clínicos que por definición presentan déficit en este dominio cognitivo ^40,46-49. A pesar de los efectos de techo obtenidos en estas pruebas, se ha reportado que las conductas sociales inadecuadas son un marcador predominante en pacientes con DFT-vc ⁵⁰, en quienes se presenta desinhibición, apatía y pérdida de la empatía desde fases iniciales de la enfermedad ^51,52. Además, estos síntomas también pueden aparecer en pacientes con TAB-le ^17,18, lo que sugiere la necesidad de optimizar la evaluación de estos procesos con el fin de tener⁵³ un perfil más completo en ambos cuadros clínicos.

Finalmente, el riesgo de desarrollar demencia en el contexto de una enfermedad psiquiátrica es un tema que ha sido abordado previamente ⁵³ e incluso, se ha sugerido la posibilidad de considerar el TAB como una fase preclínica que precede a algunos cuadros pertenecientes al espectro de la FTLD ^14,15,17,18, sin embargo, esto último se debe examinar críticamente, pues se trata de enfermedades complejas. Aunque en TAB y en FTLD se puede compartir cierta susceptibilidad genética ¹⁷, la presencia de algunos fenotipos cognoscitivos y conductuales, y el compromiso en regiones frontotemporales y límbicas, tanto a nivel cortical como subcortical; esto último considerando la presencia de reflejos de liberación frontal tanto en enfermedad afectiva como en demencia ⁵⁴; se debe considerar que las rutas fisiopatológicas que subyacen a la aparición de cada enfermedad difieren significativamente ⁵⁵. Además, la intervención de múltiples factores de riesgo puede cambiar el curso de los síntomas, particularmente en TAB, por lo que se requieren estudios que permitan explorar una muestra de mayor tamaño, en donde se considere la influencia de los factores de riesgo sobre la cognición y con la posibilidad de realizar un seguimiento longitudinal con el fin de observar la progresión de los síntomas.