La ciclofosfamida (CYC, según sus siglas en inglés) es un agente antineoplásico e inmunosupresor derivado de las mostazas nitrogenadas y perteneciente a los fármacos alquilantes. Es un profármaco que se convierte en metabolitos citotóxicos alquilantes mediante el sistema de oxidasas mixtas P-450-de-pendientes. Se metaboliza en su forma activa principalmente en el hígado y, en menor medida, en otros órganos.

En enfermedades autoinmunes, la CYC muestra eficacia al actuar sobre las células linfoides sensibles, especialmente durante la fase primaria de división celular. Las células B son más sensibles que las células T cuando el fármaco se administra antes de la inmunización o en el momento de la respuesta al antígeno.

La administración temprana inactiva las células precursoras y reduce el número de células B, mientras que la administración posterior a la inmunización elimina las células B que se dividen en respuesta al antígeno. Además, la CYC inhibe las células Th2 y promueve la respuesta citotóxica de las células Th1, lo que explica el incremento observado en las respuestas inmunitarias mediadas por células después del uso de este medicamento.

Gracias a sus propiedades inmunomoduladoras, se ha utilizado en condiciones como la granulomatosis con poliangeitis, especialmente con compromiso por paquimeningitis hipertrófica (principal síntoma: cefalea), vasculitis del sistema nervioso central (SNC) (generalmente presentación con compromiso motor) y compromiso periférico por mononeuritis múltiple ⁸; artritis reumatoide, cuando se asocia a meningitis aséptica (principalmente en pacientes con enfermedad establecida, con enfermedad articular quiescente, presentándose con cefalea, convulsiones o déficit focal neurológico) y vasculitis de SNC ⁹, LES (compromiso por psicosis, estado confusional agudo desmielinizantes (mielitis/neuritis óptica, polineuropatías), compromiso axonal, neuropatías craneales, vasculitis del SNC y mononeuritis múltiple), entre otras patologías autoinmunes. La CYC también se utiliza en la preparación de pacientes receptores de trasplantes de médula ósea para prevenir el rechazo del huésped ^10-11.

Una característica destacada de este medicamento es que las soluciones reconstituidas de CYC se pueden mezclar con 50-150 ml de dextrosa al 5 %, solución salina al 0,45 % o al 0,9 %, o lactato de Ringer para su administración. Además, la CYC se encuentra inactiva al ser administrada, lo que reduce el riesgo de infiltración subcutánea ^12-18.

La CYC ejerce efectos citotóxicos mediante la formación de enlaces covalentes en grupos alquilo del ADN, lo que lleva a la formación de entrecruzamientos entre las cadenas de ADN. Esto resulta en fragmentos de ADN resistentes a la desnaturalización, inhibiendo finalmente la replicación del ADN y desencadenando apoptosis ^19-22.

También tiene efectos específicos en la respuesta inmunitaria, incluyendo la disminución de linfocitos en sangre periférica y tejidos, así como la reducción de la producción de IL-1 y TNF. Además, influye en la activación y diferenciación de las células B, tanto dependientes como independientes de las células T.

La CYC se absorbe rápidamente por vía oral y no muestra diferencias de eficacia frente a la administración intravenosa. Su metabolismo principal ocurre en el hígado, generando 4-hidroxiciclofosfamida y alofosfamida, que producen fosforamida mostaza (metabolito activo) y acroleína (tóxica para la vejiga). La acroleína se detecta en la orina hasta 24 horas tras la administración, donde la respuesta terapéutica y la toxicidad pueden variar según los polimorfismos genéticos. Los metabolitos alcanzan varios tejidos, incluyendo el cerebro, cruzan la barrera placentaria y están presentes en pequeñas cantidades en la leche materna. La vida media es de 6,5 horas, y su eliminación renal ocurre en 48 horas ^13-18 (tabla 1).

Tabla 1

Indicación	Manifestaciones clínicas neurológicas	Protocolo	Dosificación	Consideraciones en el uso del medicamentod
Lupus neurop- siquiátrico	Psicosis Estado confusional agudo Des- mielinizantes (mielitis/neuritis óptica, polineuropatías)	Protocolo NIH 23	Función renal normal Dosis inicial: 500- 750 mg/m²	Infusión intermitente con seis infusiones mensuales. Ajuste posterior según respuesta y nadir de glóbulos blancos. El punto más bajo del recuento de linfocitos suele ser el día 7 y el del recuento de granulocitos el día 14. Si el nadir de leucocitos después de la primera administración es <3500/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos es <1500/mm3, la dosis en la siguiente perfusión debe reducirse entre un 20 % y un 25 %.
	Compromiso axonal Neuropatías craneales a Vasculitis del SNC Mononeuritis múltiple		Pacientes con alto riesgo de infección o adultos mayores (>70 años o TFG <40
Síndrome de Sjögren	Mononeuritis múltiple Desmielinizantes (mielitis/neuritis óptica) Vasculitis del SNC		ml/min) Reducción de la dosis a: 500 mg/ m²
Angeítis primaria del SNC	Vasculitis del SNC		Ajuste por función renal Reducción de la dosis: 30% si la TFG es <30 ml/ min y reducción del 50 % si la TFG es <10 ml/ min.
Artritis reumatoide	Meningitis reumatoide
Neuro-Behçet	Lesiones focales parenquimatosas Encefalitis/vasculitis de vasos medianos, uveítis (severas y refractarias)
Vasculitis sistémica	Paquimeningitis hipertrófica Vasculitis del SNC	Esquema CYCLOPS 24	Función renal normal Dosis inicial: 15	Ajuste según función renal en administración oral b,c
Neurosar- coidosis	Paquimeningitis hipertrófica Vasculitis del SNC		mg/kg cada dos semanas (prim- eras tres dosis) y luego cada tres semanas (de tres a seis meses)
Artritis reumtoide	Vasculitis del SNC		Pacientes >60 años	Edad	Creatinina (de 1,6 a 3,3 mg/dl)	Creatinina (de 3,3 a 5,6 mg/dl)
			Ajuste de dosis: se ajusta el 25 %	<60	15 mg/kg/ pulso	12,5 mg/kg/ pulso
			Pacientes >75 años	>60 y <70	12,5 mg/kg/ pulso	10 mg/kg/ pulso
			Ajuste de dosis: se ajusta el 50 %	>70	10 mg/kg/ pulso	7,5 mg/kg/ pulso

Nota: ^a: sin respuesta a corticoides; ^b: en pacientes obesos ajustar dosis por peso ideal, no por el peso real del paciente; ^c: oral 1,5 mg/ kg-2 mg/kg; ^d: ver la figura 4 sobre inmunización y tamizaje; SNC: sistema nervioso central; TFG: tasa de filtración glomerular; Kg: kilogramo; mg: miligramo.

La azatioprina (AZA) es un profármaco introducido en 1960, inicialmente como inmunosupresor en el contexto de trasplante de órganos. Junto con su metabolito, se consideran la 6- mercaptopurina (6-MP) y los medicamentos tiopurínicos, los cuales son inmunosupresores que se utilizan ampliamente para tratar enfermedades autoinmunes, algunas formas de cáncer y prevenir el rechazo de trasplantes de órganos ^39-41.

El mecanismo de acción se explica por su acción como análogo de las purinas. Los 6-TGN se unen al ADN o ARN, generando la ruptura de las cadenas, inhibiendo el mecanismo de reparación e interfiriendo con la síntesis de novo de proteínas y ácidos nucleicos. Se ha sugerido que también puede inhibir el interferón y y la maduración y proliferación de los linfocitos T y B se ve impedida, lo que aumenta la apoptosis de estas células. Además, se incorpora al ADN mitocondrial, inhibiendo su replicación y ocasionando alteraciones en la expresión de genes implicados en la biosíntesis de ATP. Por último, se ha observado en ratones que origina alteraciones en la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico, la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y la muerte celular ⁴².

Figura 4 Nota: la figura ilustra tanto el tamizaje microbiológico que debe realizarse al momento de prescribir medicamentos, como las indicaciones de vacunación según el fármaco seleccionado. Cada marca de verificación frente al agente microbiológico indica el tamizaje o vacunación a realizar, siendo de color rojo para tamizaje y de color azul para la vacunación. a: vacunación para influenza y neumococo para todos sin importar edad (se recomienda iniciar con PCV13 y ocho semanas después PPSV23), b: vacuna recombinante en mayores de 18 años para todos los medicamentos, si es vacuna viva atenuada, administrar según tiempos indicados, c: TBC latente y activa, d: realizar tamizaje de otras enfermedades infecciosas según sospecha clínica y particularidades geográficas. AZA: azatioprina; CYC (siglas en inglés): ciclofosfamida; CYC IV (siglas en inglés): ciclofosfamida intravenosa; IGIV: inmunoglobulina intravenosa; MMF: micofenolato mofetil; RTX: rituximab; TBC: tuberculosis; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; VPH: virus del papiloma humano. Evitar vacunas vivas atenuadas en lo posible. Si es necesario administrarlas, se debe tener en cuenta: AZA / MMF / CYC IV: pausar el medicamento cuatro semanas antes de la vacunación o esperar cuatro semanas para reiniciar el medicamento posterior a la vacunación; RTX/ IGIV: colocar vacunación seis meses posterior a la última dosis o un mes antes de nueva dosis de RTX. Fuente: adaptado de ^83-89.

Su biodisponibilidad oral es variable, entre 27 % y 83 %. Esta se calcula a partir de la medición de su metabolito, 6-MP, dado que la AZA es indetectable después de su administración. Al ser una prodroga, requiere ser metabolizada para ejercer sus efectos citotóxicos. Esta acción se lleva a cabo principalmente en el hígado, aunque también puede ocurrir en la pared intestinal y en la membrana eritrocitaria. El 90 % de la AZA sufre una transformación no enzimática a 6-MP y 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol. Por otro lado, el 10 % se escinde a otros productos, como hipoxantina y S-metil-4-nitro-5-tioimidazol. Estas conversiones son mediadas por glutatión ^39-41.

La 6-mercaptopurina (6-MP) es metabolizada principalmente por tres enzimas: xantina oxidasa, tio-purina S-metiltransferasa (TPMT) e hipoxantina fosforribosiltransferasa (HPRT). La xantina oxidasa transforma la 6-MP en el metabolito inactivo ácido-6-tiúrico (6-TUA), mientras que la TPMT la convierte en 6-metilmercaptopurina (6-MMP), también inactiva. La HPRT convierte la 6-MP en 6-tioguanina nucleótido (6-TGN), el metabolito activo con efecto inmunológico. Los polimorfismos en TPMT pueden aumentar la producción de 6-MMP, lo que incrementa la toxicidad y reduce la formación de 6-TGN, disminuyendo así su eficacia. La 6-MP tiene un volumen de distribución de 0,1-1,7 l/kg, una baja unión a proteínas (20-30 %) y una vida media de 1-2 horas, siendo eliminada principalmente por la orina y, en menor medida, por las heces ^43-48 (tabla 2).

Tabla 2

Indicación	Dosis	Consideraciones Generales a
Espectro de neuromielitis óptica 49) (compromiso de la agudeza visual, debilidad bilateral de miembros superiores e inferiores dependiendo del sitio de afectación medular, compromiso sensitivo y disfunción esfinteriana, entre otros) 50	Dosis: 2-3 mg/kg/día por 6-12 meses	En general se debe comenzar a 1 mg/kg/día y aumentar la dosis gradualmente cada 2-4 semanas hasta llegar a 2-2,5 (dosis estándar) o 3 mg/kg/día
Lupus neuropsiquiátrico 51 Es frecuentemente usada como terapia de mantenimiento (meningitis aséptica, neuropatías periféricas y craneales, y psicosis)	Dosis estándar
Neuro-Behçet 52 Compromiso agudo parenquimatoso no severo (síndrome meníngeo subagudo, seguido de síntomas de afectación del tronco encefálico, la médula espinal o los hemisferios cerebrales) 53	Dosis estándar
Arteritis de células gigantes y polimialgia reumática 54 Compromiso visual (amaurosis), como mantenimiento y como ahorrador de esteroides 55	Dosis estándar

Nota: ^a: ver la figura 4 sobre inmunización y tamizaje; Kg: kilogramo; mg: miligramo.

El micofenolato mofetil (MMF) es una prodroga del ácido micofenólico (MFA), descrita en el año 1913, con propiedades antibióticas, antivirales y antiinflamatorias. El uso del MFA en el tratamiento de trastornos inmunomediados data desde finales de la década de 1970, mostrando eficacia en el tratamiento de la psoriasis y, posteriormente, se comenzó a usar en otras patologías autoinmunes, así como en trasplantes ⁵⁸.

El MFA se une reversiblemente a la deshidrogenasa monofosfato (IMP), una enzima que convierte la inosina monofosfato en guanosina monofosfato. Esta unión inhibe la vía de formación de nucleótidos de guanina de novo, favoreciendo su disminución y, por lo tanto, la reducción de la síntesis de ADN. Además, disminuye la proliferación de linfocitos T y B, la formación de anticuerpos y la expresión de microARN. Por otro lado, reduce la expresión de selectinas, suprimiendo así el reclutamiento de células hacia los sitios de inflamación ^40,58-59.

El MMF mejora la biodisponibilidad, alcanzando un 94 % tras su absorción en el tracto gastrointestinal. Se convierte rápidamente en MFA por acción de esterasas plasmáticas. Aproximadamente, el 40-60 % del MFA experimenta una circulación enterohepática y se metaboliza en el hígado a ácido micofenólico glucurónido fenólico (MPAG, mycophenolic acid phenolic glucuronide, en inglés), un metabolito inactivo. El MFA y el MPAG se unen principalmente a la albúmina (97 % y 82 %, respectivamente). Las for mas oral e intravenosa de MMF son equivalentes en biodisponibilidad y el MMF es tan efectivo y seguro como el micofenolato sódico. Su vida media inicial es de 1,5 horas, con una eliminación que ocurre en 1218 horas, excretándose principalmente por la orina (90 %) y en menor proporción por las heces (40, 5859) (tabla 3).

Tabla 3

Indicación	Dosis	Consideraciones Generales a
Espectro de neuromielitis óptica	Dosis: 500 mg/día las primeras dos semanas y luego continuar a 1 gr/día	Dosificación Ácido micofenólico: 720 mg cada 12 horas Micofenolato mofetilo: comenzar con 250-500 mg cada 12 horas, aumentando cada dos semanas hasta la dosis objetivo; la dosis máxima común en estudios es de 2 g/día 58.
Angiitis primaria del SNC 60 Presentación más común: cefalea y compromiso cognitivo, seguidos por hemiparesia y déficits neurológicos focales. Sospechar en contexto de isquemia cerebral recurrente o infarto en múltiples territorios vasculares sin factores de riesgo 61.	Usado como terapia de mantenimiento Dosis: de 1 a 2 g/ día.
Miopatías inflamatorias 62 Principalmente se presenta con pérdida de fuerza de músculos proximales (en el caso de cuerpo de inclusión, es asimétrica, tanto distal con proximal), puede tener compromiso articular, pulmonar y en piel 63.	El uso es limitado. Se reserva para casos refractarios Dosis: de 1,5 a 2 g/día	Consumir las cápsulas con abundante agua. Se pueden consumir con o sin alimentos.
Otras patologías neurorreumatológicas Neurosarcoidosis y manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Behçet.	La evidencia está basada principalmente en reportes de caso.

Nota: ^a: ver la figura 4 sobre inmunización y tamizaje. SNC: sistema nervioso central, Kg: kilogramo, g: gramo, mg: miligramo.

El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal anti-CD20, utilizado en enfermedades linfoproliferativas y autoinmunes ⁶⁷. Su aplicación puede ser intravenosa (IV) o subcutánea; en nuestro medio, principalmente se utiliza por vía intravenosa. Requiere diluyentes específicos, premedicación y un plan de vigilancia para detectar y manejar posibles reacciones adversas asociadas a su mecanismo de acción, lo que puede requerir ajustes de dosis o la suspensión del tratamiento ^68-69.

El rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal anti-CD20, se une al antígeno CD20, que regula las etapas iniciales de activación y diferenciación celular en linfocitos B, pre-B y maduros, a través de su componente Fab, mientras que la región constante de la fracción cristalizable (Fc, del inglés fragment crystallizable) activa las funciones inmunitarias para destruir las células B. El RTX promueve la lisis de células B por citotoxicidad dependiente del complemento y de anticuerpos, y puede inducir la liberación de cito-cinas como TNF-α e IL-6, lo que se asocia con efectos adversos durante la infusión ⁷⁰.

El RTX es un medicamento que se administra únicamente por vía parenteral debido a su baja biodisponibilidad oral ⁷¹. Se sugiere premedicar y administrar diluido con solución salina isotónica o dextrosa al 5 %. El metabolismo del RTX ocurre mediante la proteólisis enzimática intracelular, seguida de la endocitosis por parte del sistema reticuloendotelial ⁷². En cuanto a la distribución, el RTX tiene un volumen de distribución de 9,6 l, lo que implica una distribución extravascular en los tejidos, excepto en el SNC, donde está limitado por la barrera hematoencefálica ⁷¹. El RTX tiene una vida media de eliminación prolongada, aproximadamente de tres semanas.

La unión del anticuerpo al antígeno CD20 desempeña un papel fundamental en la determinación de la velocidad y el alcance de la distribución y eliminación del anticuerpo ⁷¹. La eliminación total del RTX se da mediante la internalización mediada por el efecto en la diana específica, también se puede dar por la endocitosis y proteólisis enzimática en el sistema reticuloendotelial ⁷¹ (tabla 4).

Tabla 4

Indicación	Dosis	Esquema	Consideraciones a
Vasculitis primaria del SNC, compromiso neurológico secundario a LES, síndrome de Sjögren, vasculitis asociada a ANCA o SAF. Encefalitis o encefalomielitis desmielinizante secundaria a autoinmunidad primaria.	375 mg/m2 IV semanal durante cuatro semanas 1000 mg IV en día 0 y día 14	Primera administración Iniciar a 25 mg/h, si no hay reacciones adversas en 30 minutos, incrementar 50 mg cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. En infusiones posteriores Si no hay antecedentes de reacciones adversas, iniciar la infusión a 50 mg/h. Si no hay reacciones en 30 minutos, aumentar a 100 mg/h, pudiéndose aumentar a 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.	Premedicación previa de 30-60 minutos con el siguiente esquema: • Acetaminofén, 1000 mg VO • Difenhidramina, 25-50 mg VO • Metilprednisolona, 100 mg de IV

Nota: SNC: sistema nervioso central; LES: lupus eritematoso sistémico; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; SAF: síndrome antifosfolípidos; IV: intravenoso; mg: miligramo; h: hora; VO: vía oral; a: ver la figura 4 sobre inmunización y tamizaje.

La inmunoglobulina G (IgG) policlonal agrupada del suero de miles de donantes, administrada por vía intravenosa (inmunoglobulina intravenosa o IVIG, según sus siglas en inglés), se utiliza como terapia de reemplazo para pacientes que carecen de inmunoglobulinas o como agente antiinflamatorio e inmuno-modulador en el tratamiento de varias enfermedades autoinmunes ^74-75.

La IVIG tiene múltiples mecanismos de acción que contribuyen a sus efectos terapéuticos. Estos incluyen el bloqueo de los receptores para el Fc en los macrófagos del sistema reticuloendotelial en el hígado y bazo, el restablecimiento del complejo idio-tipo/antidiotípico, la supresión o neutralización de citocinas por anticuerpos específicos presentes en las IVIG, el bloqueo de la unión de moléculas en los leucocitos al endotelio vascular y la inhibición de la captación de complemento en los tejidos diana ^76,77.

Las IVIG neutralizan toxinas, bloquean o inducen apoptosis y saturan receptores FcRn para eliminar autoanticuerpos. También promueven la expresión de receptores Fcy en macrófagos, neutralizan factores de crecimiento de linfocitos B, inhiben la proliferación de linfocitos T y activan linfocitos T reguladores ^76-78.

Igualmente, las IVIG pueden fomentar la vía de la COX-2 a través del aumento de la PGE2 derivada de las células dendríticas ⁷².

Al administrar IVIG, su concentración alcanza el punto máximo en cuestión de minutos. La vida media es de aproximadamente de 21 a 30 días, lo que permite que las infusiones se repitan cada tres a cuatro semanas. Además, se cataboliza siguiendo una cinética de primer orden. Tras la administración, durante los siguientes dos o tres días, el nivel sérico de IgG disminuye aproximadamente a la mitad, a medida que se distribuye en el volumen total del líquido extracelular ^76,79 (tabla 5).

Tabla 5

Indicación	Dosificación	Consideraciones a
Neuropatía motora multifocal 74 Debilidad y atrofia muscular, especialmente con compromiso de miembros superiores, ausencia de signos sensitivos y piramidales 80.	Se puede administrar IV o SC 2 mg/kg, dividido en 400 mg/día durante cinco días. Iniciar las infusiones a 0,5-1 ml/kg/h por 1530 minutos y, si no hay reacciones adversas, aumentar la velocidad cada 15-30 minutos hasta un máximo de 3-6 ml/kg/h.	Si tiene antecedente de reacciones con la infusión, se debe realizar premedicación con analgésicos, AINE, antihistamínicos o GC intravenosos.
Espectro Neuromielitis óptica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, por sus siglas en inglés) 75 La CIDP se presenta como el compromiso simétrico de la fuerza muscular proximal y distal, con ausencia global de los reflejos osteotendinosos, pudiendo además presentar dolor y dificultad en la marcha 81.
Accidente cerebrovascular en SAF 82.
Angiitis del SNC 83.

Nota: IV: intravenoso; SC: subcutâneo; SNC: sistema nervioso central; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; GC: glucocorticoides; SAF: síndrome antifosfolípidos; SNC: sistema nervioso central; mg: miligramo; Kg: kilogramo; a: ver la figura 4 sobre inmunización y tamizaje.