Introducción

El término paquimeningitis crónica hace referencia a la inflamación dural asociada a la aparición de signos y síntomas que persisten al menos durante cuatro semanas ¹. Un número importante de entidades clínicas pueden manifestarse de esta manera y, en términos prácticos, pueden clasificarse en condiciones infecciosas, neoplásicas o inflamatorias autoinmunes ^2-3. En este último grupo, se encuentra la enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4), entidad cuya afectación intracraneal es inusual ⁴. Las manifestaciones clínicas suelen ser diversas y pueden incluir cefalea, parálisis de nervios craneales, alteraciones visuales y auditivas, debilidad, parestesias y sintomatología resultante de compresión a nivel medular ⁵.

Se presenta un caso de paquimeningitis hipertrófica crónica como manifestación inicial de ER-IgG4 ya que esto es una de las partes novedosas por lo raro de la manifestación, además de la confirmación con todos los criterios. Estos hallazgos paraclínicos no habían sido reportados previamente en la literatura local, por lo que se hace relevante para la comunidad médica de nuestra región.

Presentación del caso

Paciente masculino de 56 años, agricultor y de etnia indígena procedente del suroccidente colombiano, quien consultó al servicio de urgencias por cefalea holocraneana de dos meses de evolución, asociada a náuseas, emesis, pérdida de peso y disminución de la audición de reciente aparición. Al examen físico se encontraron signos vitales y examen cardiopulmonar normales, sin adenopatías palpables. En la valoración neurológica se evidenció hipoacusia bilateral, sin compromiso de otros nervios craneales, fuerza y sensibilidad conservadas, reflejos miotendinosos normales y sin signos meníngeos.

Dentro de los estudios iniciales se evidenció proteína C reactiva (PCR) aumentada (120 mg/l); hemograma, función renal, glucosa sérica y electrolitos normales; estudios para enfermedades infecciosas crónicas negativos (VIH, tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C y sífilis); se realizó tomografía de cráneo simple (TAC) sin alteraciones; y se complementó el estudio con una resonancia magnética nuclear (RMN) simple y contrastada, en la que se documentaron signos de paquimeningitis (figura 1).

Figura 1: Resonancia magnética de cerebro con contraste

Nota: secuencias potenciadas en T1 posterior a la administración de contraste en planos Coronal (A), axial (B) y sagital (C), asociado a corte axial en secuencia FLAIR (B*) en las que se evidencia engrasamiento paquimeníngeo difuso, bihemisférico e infratentorial, con espesor máximo de 4mm frontal bilateral, sin otros hallazgos anormales.

Fuente: elaboración propia.

Ante este resultado, se procedió con punción lumbar, encontrando pleocitosis mononuclear y proteinorraquia, con estudios negativos para enfermedades infecciosas (tabla 1). Se tamizó para neoplasia con tomografías de cuello, tórax, abdomen y pelvis, las cuales fueron normales.

También se consideró la posibilidad de enfermedades autoinmunes sistémicas, por lo que se solicitó el perfil de autoanticuerpos: ANA (siglas en inglés para anticuerpos antinucleares), ENA (siglas en inglés para antígenos nucleares extraíbles) por técnica Elisa (anti-SSA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB) y ANCA (siglas en inglés para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos) por IFI (inmunofluorescencia indirecta), los cuales fueron negativos; C3, C4 y los niveles de enzima convertidora de angiotensina estuvieron en rangos normales. Se solicitaron, además, niveles séricos de IgG y el subtipo IgG4, los cuales se reportaron elevados (2359 mg/dl y 545 mg/dl, respectivamente), en una relación del 20 %.

En una segunda punción lumbar, se encontraron características similares a la previa, se procesaron muestras para citología, citometría de flujo, bandas oligoclonales, nuevos cultivos y pruebas moleculares para M. tuberculosis con resultados negativos (tabla 1). Dado lo anterior, se indicó la toma de biopsia de meninges, la cual mostró fibrosis esclerosante con cambios inflamatorios linfoplasmocitarios, sin evidencia de lesión tumoral, granulomas o necrosis (figura 2). En la inmunohistoquímica, se reportaron hallazgos compatibles con enfermedad esclerosante relacionada con IgG4 (figura 3). Se indicó tratamiento con metilprednisolona endovenosa de 500 mg/día por tres días. Luego, continuo tratamiento con prednisolona de 1mg/kg/dia y azatioprina, con lo cual el paciente presentó mejoría auditiva significativa y resolución completa de los demás síntomas.

Figura 2: Histopatología de la biopsia de meninges

Nota: A. Tinción hematoxilinaeosina (H&E): se observó un tejido meníngeo con infiltrado linfoplasmocitario, presencia de fibrosis esclerosante y patrón estoriforme. B. Tinción H&E: se observó tejido meníngeo con proliferación anormal de plasmocitos y presencia de fibroblastos. C. Tinción H&E: se observó flebitis obliterante en tejido meníngeo.

Fuente: elaboración propia.

Figura 3: Inmunohistoquímica de la biopsia de meninges

Nota: se observaron células plasmáticas con expresión de IgG4 en el 90 % de la placa.

Fuente: elaboración propia.

Discusión

El término paquimeningitis crónica se refiere a la inflamación y el engrosamiento de la duramadre, que persiste por al menos cuatro semanas y suele asociarse con la presencia variable de síntomas neurológicos y el realce meníngeo en la RMN del encéfalo.

Respecto a su etiología y de acuerdo con la literatura, en más de un tercio de los casos se consideran idiopáticas ¹; sin embargo, se deben estudiar inicialmente las enfermedades infecciosas prevalentes en el medio ². Una vez descartadas, se debe dirigir la búsqueda a otras condiciones como las neoplasias, la histiocitosis o las patologías reumatológicas, entre las cuales destacan: sarcoidosis, granulomatosis con poliangeitis, artritis reumatoide o síndrome de Sjögren ³.

Específicamente, la ER-IgG4 representa aproximadamente el 10 % de las paquimeningitis inflamatorias, sin embargo, es posible que exista un subregistro de esta, debido a que se incluyó como etiología específica solo desde el año 2009, con su primer reporte oficial ⁶; y hasta el año 2014, solo se habían documentados 46 casos a nivel mundial ⁷, muy pocos de estos reportados en América Latina y Colombia ^8-9.

Lo usual en esta patología es que comience con afectación en el páncreas. La mayoría de los estudios publicados han sido de Japón, con una prevalencia de pancreatitis autoinmune de 0,8 casos por cada 100 000 habitantes ¹⁰, sin reportes en otras áreas geográficas. De esta prevalencia, el 80 % se asoció a ER-IgG4 ¹¹, mientras que otras estructuras frecuentemente afectadas incluyeron glándulas salivales o lacrimales, pulmones, riñones, retroperitoneo, compromiso orbitario, mamas, próstata, nódulos linfáticos o tejidos blandos, pudiendo comprometer casi cualquier estructura de la anatomía humana ¹².

La afectación intracraneal es rara y comúnmente se da como paquimeningitis hipertrófica o hipofisitis, además, puede afectar a las meninges intracraneales o intraespinales, y presenta predilección por la duramadre más que por las leptomeninges ⁴. Según una revisión de casos realizada en el año 2014, en la paquimeningitis hipertrófica secundaria a ER-IgG4 comprobada por biopsia se encontró como presentación clínica más frecuente: cefalea (67 %), parálisis de nervios craneales (33 %), alteración visual (21 %), debilidad (15 %), parestesias en extremidades (12 %) y pérdida auditiva neurosensorial (9 %), además de otros síntomas resultantes de la compresión hipertrófica de la médula espinal ⁵.

En los estudios histopatológicos se encuentra: infiltración del tejido linfoplasmocitario con predominio de células plasmáticas positivas para IgG4, fibrosis estoriforme y flebitis obliterante, desarrollando masas similares a tumores por la acumulación de células B, células T y macrófagos ¹³. La asociación de IgG4 sérica elevada y un mayor número de células positivas para IgG4 en los tejidos con enfermedades fíbroinflamatorias todavía es muy poco entendida. Se cree que las células T auxiliares foliculares en conjunto con la interleuquina-10 redirigen la maduración de células B hacia la clase IgG4, es por esto que se considera la elevación sérica un signo patognomónico presente en aproximadamente el 70-90 % de los casos. El papel que tienen los macrófagos en la generación de fibrosis es aún tema de investigaciones ^5,13-15.

En cuanto a los hallazgos imagenológicos, la ER-IgG4 puede manifestarse como un engrosamiento dural lineal o como una masa abultada. En TAC, las lesiones durales típicamente aparecen engrosadas e hiperdensas y realzan después de la administración de contraste yodado. En cuanto a la RMN, en la secuencia T2 puede observarse tejido engrosado y relativamente hipointenso, con focos dispersos ocasionales de hiperintensidad sugestivos de inflamación, mientras que en la secuencia T1, potenciado con gadolinio, se puede obtener una resolución espacial superior y facilitar la identificación de inflamación activa a lo largo de los bordes durales ⁴. Adicionalmente, se ha descrito el uso de la tomo-grafía computarizada por emisión de fotón único con galio-67 para obtener imágenes corporales que permiten evaluar el estado general de la enfermedad y su respuesta al manejo ¹⁶.

Para su diagnóstico, en el año 2020, el Ministerio de Salud japonés describió los criterios clasificatorios para la ER-IgG4 ¹⁷. Adicionalmente, se describieron los criterios americanos y europeos de la EULAR/ACR 2019 ¹⁸, por medio de los cuales se determinó la inclusión de un caso probable (figura 4).

Figura 4: Resumen criterios EULAR/ACR 2019 para clasificación de ER-IgG4

Nota: los puntos se asignan según hallazgos de histología e inmunotinción, para ver la puntuación asignada a cada criterio remitirse a la publicación original ¹⁸.

Fuente: elaboración propia.

En el paciente descrito, se encontro cefalea y perdida auditiva como manifestaciones clinicas principales, asociada a engrosamiento paquimeningeo difuso en RMN, como manifestación clínica principal. Al descartar enfermedades infecciosas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la presencia de imágenes sugerentes de malignidad en otros órganos, se pensó en patologías reumatológicas, teniendo como único resultado positivo en el perfil de autoanticuerpos los niveles elevados de IgG4 plasmática, por lo que se indicó la biopsia meníngea compatible con infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis esclerosante con expresión de IgG4 en el 90 % de la placa, cumpliendo así con todos los criterios de clasificación para ER-IgG4.

Es importante recalcar que todos los pacientes con enfermedad sintomática activa o con compromiso severo, aún en ausencia de síntomas, requieren manejo, dado que el tratamiento oportuno puede lograr la remisión completa y temprana, disminuyendo el riesgo de complicaciones y recurrencia ¹⁹.

Lo infrecuente de la ER-IgG4 con compromiso meníngeo exclusivo hace que no existan estudios clínicos respecto al manejo, por lo que se extrapolan las recomendaciones estudiadas en otros órganos, siendo el pilar del tratamiento los esteroides en dosis intermedias o altas, principalmente prednisona a 0,6 mg/kg/día (de 30 a 40 mg), manteniéndose de dos a cuatro semanas, con una disminución progresiva en las semanas siguientes ²⁰; la respuesta usualmente es rápida y favorable, siendo la falta de respuesta un criterio de exclusión de ER-IgG4 ¹⁸.

Cuando no se logra el control de la enfermedad con los esteroides o aparecen efectos secundarios severos, puede asociarse al manejo un fármaco antirreumático modificador de enfermedad (DMARD, según sus siglas en inglés), con la intención de disminuir la dosis de esteroides, dentro de los que se incluyen: rituximab, micofenolato mofetilo, azatioprina, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato y tacrolimus ²¹.

En este caso, se observó una mejoría significativa de los síntomas con el inicio de la metilprednisolona y una remisión subtotal con la inclusión del DMARD; sin embargo, las recaídas son frecuentes y pueden alcanzar hasta un 30 %, por lo que se recomienda el mantenimiento con prednisona en dosis bajas, de 2,5 a 7,5 mg/día, por lo menos durante seis meses, en conjunto con el uso de rituximab, el cual se ha descrito como el agente de mantenimiento con mayor reducción de recaídas, pudiendo llegar a ser efectivo incluso aún sin uso de esteroide concomitante ²². El esquema más frecuentemente usado es de dos dosis de 1000 mg separados por 15 días. De momento, no existe recomendación de otros inmunomoduladores por sus resultados variables ²³.

Conclusiones

Se presenta el caso de un paciente masculino del suroccidente colombiano con paquimeningitis hipertrófica crónica, secundaria a ER-IgG4, como única manifestación de la enfermedad, siendo esta una entidad clinica. La ER-IgG4 es una entidad clínica que puede afectar a casi cualquier órgano, de manera simultánea o metacrónica.

Así mismo, existen diferentes criterios para el diagnóstico o la clasificación de ER-IgG4, por lo que se debe demostrar la evidencia clínica o radiológica de compromiso de al menos un órgano sumado al criterio serológico e histológico. El pilar del tratamiento son los esteroides en dosis intermedias o altas, con posterior disminución progresiva; además, las recaídas son frecuentes, sin embargo, cada vez hay más medicamentos inmunomoduladores que pueden disminuir o reemplazar el uso de esteroides en caso de intolerancia o refractariedad. Se aporta a la literatura el primer caso con diagnóstico definitivo de paquimeningitis hipertrófica crónica por ER-igG4 en Colombia.